背景介紹

干細胞根據分化能力劃分為全能干細胞、多能干細胞與單能干細胞，在神經系統疾病、心血管疾病、血液病、糖尿病、骨關節疾病等臨床治療中應用較為廣泛。中國干細胞醫療市場規模逐漸由2016年占據全球市場規模的18.6%上漲至2020年的22.1%，2020年中國干細胞醫療市場規模約為140.2億元，預計2022年市場規模將接近190.0億元。TIS2022組委會有幸邀請到浙江霍德生物工程有限公司創始人范靖博士做更多精彩分享：

大咖簡介

范靖

浙江霍德生物工程有限公司創始人&CEO

北京大學學士，加拿大UBC神經學博士，前約翰霍普金斯大學博士后。2018年第二屆華創精英榜的全球30名創新精英之一，2022福布斯“中國科技女性Top 50”，浙江省創業領軍人才和115引智專家。范靖博士在多能干細胞培養及定向誘導分化、神經疾病模型、細胞信號通路、藥物靶點發現等領域有17年以上的研發經驗，在國外頂級學術期刊發表學術論文十余篇并承擔馬里蘭州干細胞基金項目，及參與NIH、Helis Foundation、中國十四五科技部-干細胞研究與器官修復等重大研發項目。

范靖博士2017年在杭州創立了浙江霍德生物工程有限公司，帶領團隊憑借多能干細胞的神經分化及細胞工程的領先技術優勢，完成了包括iPSC重編程專利在內的多項核心技術的自主研發，建立了GMP級別iPSC細胞株及細胞庫、及多種iPSC衍生細胞產品規模化生產及GMP質量體系的研發平臺，開發多種神經前體細胞、眼科細胞等臨床細胞產品，并進行中美臨床申報。

精彩問答

TIS2022組委會

聚焦：細胞、基因、小核酸、干細胞

1.首先非常感謝范總接受TIS2022組委會的邀請。請您淺談iPSC衍生細胞療法的優越性？

CEO范靖：

目前可用于治療的主要細胞類型為臍帶血干細胞、胎兒或成體來源干細胞、各種成體免疫細胞、以及胚胎干細胞（embryonic stem cells，ESC）和誘導多能干細胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）衍生的功能細胞。臍帶血干細胞、胎兒或成體來源干細胞和各種成體免疫細胞受來源細胞的異質性，和有限的擴增能力限制，難以做到均一的大型細胞庫和持續的批次生產，且有分化局限性和時限性。iPSC用于衍生細胞的制備，具有如下優勢：

1)沒有倫理問題；

2)細胞來源容易，利用成體細胞（如皮膚，血液）重編程可獲得；

3)可個體化制備；

4)具備多向分化潛能，能分化出不同人體功能細胞和組織；

5)強擴增能力，細胞一致性高，可以滿足細胞產品的多批次生產，實現質量和成本可控；

6)可以在基因編輯后通過單克隆挑選建立穩定細胞株。

 

iPSC重編程和定向分化技術使得低成本、批量生產、工程化改造人體功能細胞成為可能；是一種全新的治療方式，替換（replacement）細胞而不僅僅是藥物治療（treatment），適應癥包括腫瘤免疫治療、神經系統疾病、心血管疾病、代謝系統疾病、組織損傷修復等領域。

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2.誘導多潛能干細胞（iPSC）目前主要的商業化用途有哪些？當前的產業化現狀是怎樣的？

CEO范靖：

目前iPSC商業化用途的主要領域包括：細胞治療、疾病模型、藥物篩選和毒性測試等。

目前iPSC細胞療法進入臨床階段的企業主要集中在歐美日，已有的臨床數據初步證明了iPSC衍生細胞產品的安全性和有效性，大型國際藥企和頭部資本也都紛紛布局這一領域。在中國，iPSC細胞藥物研發企業則處于臨床前研發、IND申報或剛開始產業化的階段。

iPSC重編程和定向分化技術使得批量生產人體功能細胞成為可能，在多種疾病領域有廣闊的應用前景。尤其在多種中樞神經系統和眼科疾病領域有急迫和龐大的市場需求，例如在中風的穩定偏癱期、帕金森癥患者大量多巴胺細胞死亡階段、非遺傳性眼科退行性疾病中，iPSC細胞療法的治療機制是小分子、大分子藥以及基因治療無法達到的。

 

在腫瘤免疫治療方面，可以通過對iPSC細胞株進行基因編輯和克隆篩選，達到批量生產和質控得到更強殺傷效果、更穩定一致、更安全的現貨CAR-T、CAR-NK和CAR-Macrophage細胞產品，并極大地降低此類細胞的治療成本，讓更多患者受益。

 

iPSC衍生的胰島細胞移植也在臨床上實現讓I型糖尿病患者可以脫離胰島素使用，并能避免嚴重低血糖的狀況。

目前iPSC細胞治療產業雖然尚處于早期階段，但符合GMP要求的物料、自動化設備、第三方檢驗以及對口的產業人才都在隨著產業的快速發展和持續投入，逐步得到解決，相應的監管法規等也在持續完善。

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3.我們知道iPSC衍生細胞產品有著諸多的優勢，但在臨床轉化上也存在著瓶頸和挑戰，具體存在哪些挑戰？霍德的技術優勢有哪些？

CEO范靖：

iPSC臨床轉化的挑戰我認為與其他治療產品是一致的，當然，某些iPSC突破性療法面對全新的、沒有任何可借鑒的給藥方式或臨床適應癥確實會有更大挑戰。普遍認為iPSC殘留可能導致的成瘤致瘤性是iPSC衍生細胞治療產品臨床轉化的一大挑戰。針對這一挑戰，我認為更多是需要在產品工藝和CMC上下功夫。即使是同一種iPSC衍生細胞產品，每家企業的工藝可能都不一樣，有的工藝相對能獲得分化更為完全、功能更成熟的產品，有些采取磁珠分離或自殺基因等各種不同策略。通過多種質控方法，以及臨床前成瘤致瘤性研究對產品安全性進行把控是臨床轉化的必要條件。

 

霍德生物采用模擬發育的分化方法和RONA純化工藝能獲得分化更為完全的多種終端細胞，可以達到更高的純度、功能性和安全性。目前公司通過自主開發和驗證的數字PCR法對終產品進行多能基因檢測可以達到百萬分之四的檢測靈敏下限，并且在目前所有生產批次中均未檢測到特異性多能基因表達。

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4.基于iPSC衍生的細胞新藥在申報上有何特別注意的要點？請您為大家介紹下。

CEO范靖：

在IND申報階段，首先從把控臨床級別的iPSC產品的安全性來說，安全性相關的質量控制是貫穿整個產品生產全過程的，包括從iPSC細胞株的克隆選取和細胞庫建立、中間生產環節和終產品放行、運輸等都要做好安全性質量控制和穩定性研究，也包括對物料的質量控制和雜質分析等，是非常系統性的。其次，iPSC衍生細胞產品的臨床前安全性評價需要采用最大可能暴露產品的毒性、成瘤致瘤性的動物模型通過臨床給藥方式，按照可能的最大給藥劑量，對產品進行全面的安全性評價。