監管趨勢

01 FDA推動減少動物實驗法案

2022年12月底，美國眾議院最終批準了FDA現代化法案2.0，改進了藥物審批程序，并承諾大幅減少對狗、靈長類動物和其他動物在實驗室測試中的使用。雖然藥物開發的未來可能不會完全沒有動物實驗，但由于FDA現代化法案2.0的通過，在不必要的情況下可能會減少使用動物。

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02 CDE發布藥品電子申報最新問答

1月11日，CDE發布的藥品電子申報最新問答，10問10答。

Q1：《關于藥品注冊申請實施電子申報的公告》實施前已簽收的藥品注冊申請，5個工作日內經形式審查符合要求并作出受理決定的，申請人是否仍需遞交紙質申報資料？比如2022年12月30日簽收的藥品注冊申請，中心于2023年1月6日作出受理決定的情形。

A1：申請人仍需按《藥審中心關于疫情期間調整受理工作方式及接收申報資料要求的通知》要求，在受理后5個工作日內提交紙質資料并寄送至我中心，以免影響審評工作按時限正常開展?！蛾P于藥品注冊申請實施電子申報的公告》實施后申請人提交藥品注冊申請的，應按照公告相關要求執行。

Q2：《關于藥品注冊申請實施電子申報的公告》及《關于藥品注冊申請電子申報有關要求的通知》中“審評過程中的補充資料等”包括哪些類型申報資料？

A2：審評過程中的補充資料等包括審評過程中遞交的補充資料、穩定性研究資料、更新的證明文件等。

Q3：實施電子申報后，審評過程中的穩定性研究資料應以何種形式遞交？

A3：審評過程中資料包括穩定性研究資料等，根據《關于藥品注冊申請電子申報有關要求的通知》相關要求，實施電子申報前，申請人已提交藥品注冊申請且已受理的，審評過程中補充資料等仍采用紙質申報資料形式進行遞交。實施電子申報后受理的藥品注冊申請，審評過程中補充資料等采用電子申報資料形式進行遞交。

Q4：在電子申報實施后，申報資料中涉及到紙質資料的信息（比如自查表中紙質資料袋數等）是否還需要填寫？

A4：可在相應項下標注不適用。

Q5：受理行政許可電子文書主要包括哪些文書？

A5：受理行政許可電子文書主要包括申請材料簽收單、受理通知書、行政許可項目繳費通知書、補正通知書、檢驗通知書、不予受理通知書、接收通知書等。

Q6：實施電子申報后，藥品注冊申請表是否需要由法定代表人進行電子簽章？

A6：申請人法定代表人可在紙質藥品注冊申請表進行親筆簽字后掃描成PDF文件；也可在電子申請表上進行電子簽名。

Q7：申請人提交申報資料之前，如何通過申請人之窗填寫并提交申報資料相關信息（如快遞信息等）？

A7：自2023年1月1日起，中心將關閉郵包接收專用郵箱zlyb cde.org.cn功能。申請人提交申報資料前應在藥審中心網站“申請人之窗”欄目中“網上預約”項下的“資料提交網上預約”模塊，如實填寫并提交申報資料相關信息（如快遞信息等），eCTD申報資料請在備注欄注明“eCTD”。

Q8：申請人提交各類型資料的光盤數量有何要求？

A8：自2023年1月1日起，申請人提交新的藥品注冊申請時，需按要求提交1套完整的電子申報資料光盤（含臨床試驗數據庫，如適用）供審評使用。核查用光盤：除藥物臨床試驗申請、境外生產藥品再注冊申請及直接行政審批的補充申請等不涉及核查的申請外，申請人還需同時一并提交1套完整的電子申報資料光盤（含臨床試驗數據庫，如適用）供核查使用，也包含原料藥登記、采用eCTD進行申報的注冊申請。其他光盤：藥品注冊申請如涉及通用名稱核準資料、臨床試驗數據庫資料、需非處方藥適宜性審查和說明書審核的等，每類資料需分別單獨提交1套光盤。其中非處方藥適宜性審查和說明書審核光盤資料要求如下：對于化藥藥品（生物制品）申報上市時，需同時提交申報資料的模塊1和模塊2；對于中藥申報上市時，需同時提交（一）行政文件和藥品信息以及（二）概要；其他申報類型無需另外提供光盤資料。

Q9：申請人提交各類型資料光盤的封裝、光盤盒封面以及檔案袋封面有何要求？

A9：1.封裝要求：申請人應將提交的各類申報資料光盤逐一裝入標準的硬質光盤盒中，并按照品種、申請事項單獨裝入檔案袋中密封，不得混裝、錯裝。檔案袋封面內容應與光盤盒封面保持一致。2.光盤盒封面要求：申請人應標明資料類型、申請號、數據核對碼/受理號/登記號（如涉及多個，應全部注明）、本張為第*張（每套共**張）等信息。3.檔案袋封面要求：申請人應標明資料類型、申請號、數據核對碼/受理號/登記號（如涉及多個，應全部注明）、品種名、規格、申請人/注冊代理機構名稱、本袋為第*袋（每套共**袋）、聯系人及電話等信息。

Q10：進口藥品注冊申報資料中按照現行版《中國藥典》格式整理的藥品質量標準需關注哪些問題？

A10：目前在工作中發現申報資料中提交的按照現行版《中國藥典》格式整理的質量標準存在一些問題，導致藥品注冊檢驗時無法出具明確檢驗結論。為更好服務申請人，提高申報資料質量，建議關注以下問題：（1）根據藥品注冊檢驗相關規定，申報注冊檢驗的藥品質量標準應當符合《中國藥典》通用技術要求，具體格式及規范描述參照現行版中國藥典執行。提交藥審中心的申報資料中按照現行版《中國藥典》格式整理的藥品質量標準（供標準復核用）應與提交至中檢院用于復核檢驗的質量標準一致。

（2）申報的藥品質量標準應依據藥品注冊申報資料的相應內容制定，所用方法及限度應與申報資料保持一致。例如，申報資料中【無菌】檢查采用歐洲藥典或美國藥典方法，且提供了相應的方法學驗證資料，但申報的藥品質量標準直接改為中國藥典方法，且未進行方法學驗證，導致注冊檢驗無法出具明確結論。申報的藥品質量標準格式及規范描述應參照現行版中國藥典執行，內容應完整、全面，避免因為方法描述信息缺失，導致注冊檢驗無法出具明確結論。例如，膠囊劑未提供內容物性狀表述；分析方法中系統適用性溶液、靈敏度溶液、對照（品）溶液、供試品溶液、溶出介質等未提供具體配制方法；未提供儀器設備的型號及完整的測試參數；未使用規范的國際通用單位等。同時，質量標準內容應認真、仔細審核，避免人為錯誤或筆誤。例如，申報標準限度0.5%誤寫成2.0%；錯誤粘貼其他品種的標準內容等。

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03 FDA正式發布2022年新藥年度報告

2023新年之際，美國FDA藥品評價和研究中心（CDER）發布了2022年度的新藥獲批報告。在過去的一年里，CDER一共批準了37款新藥。過去10年里，CDER平均每年批準43款新藥。從獲批的新藥數量上看，這個成績在近10年里并不算好。但從創新性上看，2022年共有20款新藥屬于“first-in-class”療法，占比（54.1%）為近10年高值；而從類別上來看，抗腫瘤藥物依然占據主導地位，共28款抗癌新療法，包括靶向、免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞免疫療法等，其次是神經系統類和皮膚類藥物，多種罕見病也迎來了新的治療方案。

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研究進展

01 Science子刊 | NK細胞用于抗病毒治療，對抗新冠、流感、HIV等

近日來自美國加州大學圣地亞哥分校的研究團隊在《Science Translational Medicine》雜志上發表了題為《Natural killer cells for antiviral therapy》的綜述文章。文章中研究人員回顧了NK細胞在用于治療HIV、巨細胞病毒(CMV)、流感和新冠病毒感染的臨床研究現狀。NK細胞產生快速、強大的抗病毒免疫反應，將殺死受感染細胞與分泌大量抗病毒細胞因子和趨化因子以及調節適應性免疫系統相結合。對慢性和急性病毒感染中NK細胞反應的研究揭示了耐藥性機制和病毒逃避策略，并為我們一些最棘手的病毒感染提供了治療可能性。NK細胞療法可能代表了一種新的抗病毒治療方法，對于不可治愈的病毒感染，如HIV和巨細胞病毒，以及免疫功能受損者的持續性病毒感染，如新冠和流感病毒，這可能是最有希望的。NK細胞療法的優勢包括為耐多藥感染患者或不能耐受其他現有療法的患者提供新的選擇，相信隨著研究不斷深入，NK細胞療法有望更快進入臨床，成為眾多患者的治療新選擇！

原文鏈接：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abl5278

02 人造視網膜可實現細胞連接，即將步向臨床試驗

近日來自美國威斯康星大學麥迪遜分校的研究團隊在《PNAS》上發表了題為《Re-formation of synaptic connectivity in dissociated human stem cell-derived retinal organoid cultures》的文章。早在2022年David Gamm教授研究團隊確認了體外生長的視網膜光感受器細胞與天然視網膜中的一樣，可以對不同波長和強度的光產生反應，并且與鄰近細胞可相互作用。Gamm教授說：“我們想用類器官的細胞替代受損的視網膜部分，它們在分離之后產生連接是移植成功的關鍵！”在最近的這篇《PNAS》中Gamm教授通過改造的狂犬病毒和熒光蛋白很好的回復了之前自己提出的設想。視網膜類器官的細胞被分離成了單個細胞，在移植后可以與周圍的神經細胞形成新的突觸連接。Gamm教授表示：“實驗室一直在將這些故事拼湊到一起，這一切都會推動臨床試驗的開始，這是非常明確的下一步?！蹦壳?，Gamm教授已經為視網膜類器官申請了專利，并與合作者創立了相關療法以推動新技術的發展。在未來，體外培養的視網膜細胞就有望直接替換受損的細胞，恢復視網膜功能。

原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2213418120

行業動向

01 阿爾茨海默病新藥獲FDA批準，有望減緩病情

1月7日，美國衛生監管機構提前批準了衛材（Eisai）株式會社和渤?。˙iogen）的一款阿爾茨海默病新藥。美國食品藥品管理局（FDA）有條件地批準了這種名為lecanemab的藥物，因為一項早期研究發現，該藥可以降低早期阿爾茨海默病患者大腦中一種名為淀粉樣蛋白的粘性蛋白質的水平。這兩家公司將以Leqembi的品牌名稱銷售該藥物。該藥物是第一個在研究中明確顯示減少淀粉樣蛋白會給患者帶來臨床益處的藥物，盡管醫生說它的效果相對溫和，距離治愈還很遠。使用這種藥物也會增加副作用的風險，包括腦出血和腫脹。

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02  禮來阿爾茨海默病抗體療法擬納入突破性治療品種

1月9日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網最新公示，禮來公司（Eli Lilly and Company）申報的1類新藥donanemab注射液擬納入突破性治療品種，擬用于治療早期癥狀性阿爾茨海默病，包括阿爾茨海默病所致的輕度認知障礙以及輕度阿爾茨海默病。公開資料顯示，donanemab靶向被稱之為N3pG的β淀粉樣蛋白斑塊，已在美國遞交生物制品許可申請（BLA）并被FDA授予優先審評資格。

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03 股價暴跌，Fate公司將裁員60%，砍掉多個CAR-NK臨床項目

1月5日，Fate Therapeutics宣布提前終止與強生的合作，還將削減現有研發管線、大幅裁員。例如放棄處于臨床1期的數款在研CAR-NK細胞療法，并計劃在今年一季度將人員從去年的545人縮減至220人，裁員比例高達60%。Fate是一家致力于開發基于iPSC的治療自身免疫疾病和癌癥的細胞療法公司。受此消息影響，Fate股價暴跌超過50%，目前市值僅剩6億美元，與其兩年前市值峰值相比，已跌去90%。

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04 獲得新一代基因編輯技術改造干細胞，新銳擴展NK細胞療法管線

1月20日，Editas Medicine和Shoreline Biosciences公司聯合宣布，雙方達成協議，Shoreline將獲得Editas公司的SLEEK和AsCas12a新一代基因編輯技術的使用權益，并且獲得Editas公司的基于誘導多能干細胞（iPSC）開發的自然殺傷細胞（iNK）臨床前項目。Shoreline公司致力于開發iPSC細胞生成的NK細胞和巨噬細胞（iMAC）細胞療法，該公司已經與吉利德科學旗下的Kite公司達成23億美元的研發合作。百濟神州也與該公司在2021達成合作，利用其iNK技術開發并商業化一系列基于NK細胞療法的產品組合。

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05 Sana Biotechnology iPSC-CAR-T療法獲批臨床

2023年1月26日，Sana Biotechnology宣布FDA批準SC291的研究性新藥申請，SC291是一種針對B細胞惡性腫瘤患者的低免疫修飾、靶向CD19的同種異體CAR-T療法。SC291是一款CD19靶向同種異體CAR- T細胞療法，利用該公司的體外細胞工程平臺（低免疫原性技術）開發。這種技術結合了以下3種基因修飾來隱藏宿主免疫系統中的細胞攻擊：破壞MHC I類和II類表達（使適應性免疫反應失活）；過表達CD47（使細胞隱藏于先天免疫系統中，包括巨噬細胞和自然殺傷細胞）；來自健康捐贈者的多能干細胞被用作初始材料，然后利用低免疫原性編輯技術進行基因修飾。這些經過編輯的細胞隨后被分化成具有治療意義的細胞類型，這些細胞作為現貨型療法被給予患者。

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06 復發性癌癥顯著緩解！現貨型CAR-T療法登上《自然》子刊

1月25日，Allogene Therapeutics宣布，其用以治療復發/難治性多發性骨髓瘤（RRMM）的現貨型CAR-T療法ALLO-715的1期臨床試驗數據發表于《自然》子刊Nature Medicine。根據新聞稿，這是首個顯示單劑現貨型CAR-T療法在RRMM患者身上可產生顯著緩解的臨床試驗。

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