監管趨勢

01 CDE關于發布《藥物臨床試驗期間安全性信息匯總分析和報告指導原則（試行）》的通告(2023年第16號)

2023年3月17日，根據現行《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質量管理規范》和《藥物警戒質量管理規范》，為推進臨床試驗期間安全信息匯總分析與風險評估工作，在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《藥物臨床試驗期間安全性信息匯總分析和報告指導原則（試行）》。并根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審查同意，予以發布。

信息來源于CDE官網

02 拜登政府發布生物制造發展目標：長達64頁，突出生物制造的無限可能

美東時間 3 月 23 日，美國白宮政府公布了一份《美國生物技術和生物制造的明確目標》（Bold Goals for U.S. Biotechnology and Biomanufacturing）報告，設定了新的明確目標和優先事項，用以推進美國生物技術和生物制造發展。

報告中，拜登政府詳細概述了美國生物制造的明確研究和發展目標，涵蓋了“氣候變化解決方案”、“增強糧食和農業創新”、“提高供應鏈彈性”、“促進人類健康”以及“推進交叉領域進展”等 5 部分。這5部分包含了 21 個主題、49 個具體目標，同時每個版塊中都提出了相應的目標，突出生物技術和生物制造帶來的可能性。

其中第四部分為“生物技術和生物制造研發促進人類健康”：

第三個主題是通過生物制造方式生產細胞療法，側重于增加“下一代”治療的可及性。

一是，提高治療效果，在 5 年內，擴大用于開發基于細胞治療的技術，使患者的細胞活性達到至少 75% ；二是，擴大規模，在 20 年內，擴大細胞療法的生產規模，以增加生產方式，并將細胞療法的生產成本降低 10 倍。

第四個主題是通過 AI 驅動的生物制造方式生產藥物，側重于先進治療方法的可及性。

一是，提高生產速度，在 5 年內，利用國家資源實驗室網絡，解決現有生物治療藥物自主生產和生物生產方面的難題，將 10 種常規治療藥物的生產速度提高 10 倍；二是，增加生產多樣性，在 20 年內，將人工智能和機器學習（AI/ML）納入國家資源實驗室網絡，設計新的生物治療藥物，將新藥發現和生產的速度提高 10 倍。

第五部分為“生物技術和生物制造研發促進進一步交叉進展”：

第四個主題是生物系統的進一步放大和控制。一是， 在 5 年內，推進生物工藝設計、優化和控制工作，使生物工藝能夠在 3 個月內在可預測范圍內實現擴大到商業生產，成功率達到 90% ；二是，在 20 年內，將原料使用、生物體設計、工藝設計和處置所有方面與技術經濟分析預先結合起來，以便實施的第一年內實現超 85% 的新生物工藝可持續性和商業目標。

第五個主題是創新生物制造方法。在 5 年內，可再生制造集成有生命和無生命部件的設備，如器官芯片或人-機器人界面，使各部件保持 90% 以上的連通性。

第六個主題是建立生物技術和生物制造產品的評價體系。

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03 復旦校長兩會上呼吁修改“干細胞療法開發和應用”外商禁入規定

今年全國兩會，針對創新藥審批效率、生物醫藥研發用物品通關便利化以及干細胞外商準入等問題，復旦大學校長金力提出了建議。

金力校長認為，生物醫藥領域是我國存量外資比較集中、增量外資較為關注的領域，也是我國積極融入全球研發體系的重要突破口，尤其在細胞基因治療（CGT）領域，細胞治療藥物的研發生產與基因診斷和治療密切相關，但外資能否參與投資細胞治療藥物研發與生產的規定較模糊。

他呼吁放寬生物醫藥研發用物品限制，具體建議如下：基于法律法規允許的框架下，在《自由貿易試驗區外商投資準入特別管理措施（負面清單）》的修訂過程中，將“人體干細胞、基因診斷與治療技術開發和應用”由禁止規定改為限制規定，出臺相應的限制性準入條件。在國際合作基礎好、監管體系完善、監管能力強的自貿試驗區進行開放試點，實現在生物醫藥領域培育國際經貿合作新的增長點。

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行業動向

01  瑞典完成首例干細胞衍生神經細胞定向移植治療帕金森癥

瑞典skne大學醫院完成了一名帕金森病患者的干細胞衍生神經細胞定向移植治療，該產品由隆德大學開發，受諾和諾德資助。該移植產物由胚胎干細胞產生，可替代帕金森病患者大腦中缺失的多巴胺神經細胞。該療法有望成為治療帕金森病的重要里程碑。八名來自瑞典和英國的患者也將接受類似的移植手術，以進一步驗證該療法的安全性和療效。在未來幾年內，研究人員將對細胞存活和潛在影響進行評估。

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02  武田再度加碼“被拋棄”的細胞療法CAR-NK

3 月 14 日，日本制藥公司武田擴大了與基因編輯藥企Artisan Bio的合作，以進一步利用Artisan的基因組編輯技術開發通用細胞療法。根據協議，Artisan Bio將獲得額外資金，為武田提供其基因組編輯工具，用于其細胞治療項目的研發。武田將負責后續的開發、制造和商業化。Artisan Bio的基因組編輯平臺旨在解決細胞療法的瓶頸，采用精密工程工藝，以推動各種人類健康適應癥的細胞療法。武田一直在擴大其細胞與基因治療組合產品組合，已經收購了多家公司，包括Gamma-Delta Therapeutics、Adapte Biotherapeutics和Maverick Therapeutics等。武田的細胞治療產品主要包括CAR-T療法、CAR-NK療法和T-Cell Engager等。此次合作可能為細胞療法領域帶來新的突破，特別是在CAR-NK細胞療法的開發方面，該療法有望為癌癥患者提供低成本、有效的治療選擇。

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03  自體CAR-NKT療法臨床試驗出現患者死亡被FDA暫停

Athenex近期公布了2022年Q4及全年財務報告，同時披露了公司自主研發的自體細胞療法KUR-501臨床試驗遭到FDA暫停。KUR-501是一款靶向GD2的CAR-NKT細胞療法，用于治療復發/難治性高危神經母細胞瘤（R/R HRNB）。本次臨床試驗中，一名年輕男性患者在接受KUR-501注射三周后死亡。該公司正在制定安全風險緩解計劃，以支持重新開放臨床試驗。此計劃可能包括排除伴有病毒感染的患者，但不能保證臨床擱置是否取消或何時取消。Athenex成立于2003年，主要技術平臺為Orascovery。2021年5月，Athenex收購了Kuur Therapeutics，轉向細胞療法領域。整體來看，CAR-NKT療法在全球范圍內仍處于早期研發階段，存在許多探索空間。

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04  9：0投票支持！Biogen & Ionis“漸凍癥”療法有望獲FDA加速批準

近日，Biogen和Ionis Pharmaceuticals聯合開發用于治療SOD1-ALS的Tofersen療法，已獲得美國FDA外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會9:0的投票，一致支持其潛在加速批準。Tofersen是一種反義寡核苷酸藥物，可以與編碼SOD1的mRNA結合，造成其被降解，進而減少突變的SOD1蛋白生成。雖然Tofersen的III期臨床試驗并未達成其主要終點，但生物標志物研究顯示，該藥可顯著降低患者體內SOD1蛋白水平和神經絲輕鏈（NfL）的水平。FDA認為NfL水平能作為預測ALS患者疾病進展速度的替代終點，因而支持加速批準。如獲批，Tofersen將成為首個針對家族性ALS已知病因的藥物。

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05  禮來胰島素降價70%，影響的不止產品本身

近期，隨著禮來宣布將降價全線胰島素類藥物70%，跨國巨頭賽諾菲和諾和諾德也紛紛在美國市場主動降低胰島素產品價格，這是對市場變化的主動應對。降價措施旨在建立強大的產品競爭力和持續創新能力，以化被動為主動。市場需求與供給價格差距過大，也促使這些降價措施的出現。這種變化將引發新一輪的競爭，企業需要尋找新的增長點和降低成本，以提高市場競爭力，同時醫藥咨詢行業的預測價值和應對應變評估價值也將凸顯出來。

在市場價值鏈變動面前，需要建立適應變動的有限資源分配體系。企業需要專注于創新市場的研發與升級，以適應市場變化并取得新的市場優勢。

總而言之，本次巨頭們對胰島素藥物的降價將對產業合理分配資源和創新體系產生深遠影響。市場變化和競爭加劇也將促進企業之間的合作與合并，以實現資源共享和優勢互補，促進行業的健康發展。

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06  同種異體細胞療法在日本獲批，治療角膜內皮疾病

3月23日，Aurion Biotech宣布旗下創新細胞療法Vyznova獲得了日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）的上市批準，用于治療角膜內皮功能障礙。Vyznova是一種同種異體細胞療法，通過從捐贈者的角膜中提取細胞，并經過創新的多步驟培養，產生完全分化的角膜內皮細胞。該療法不需進行基因編輯且侵入性小，可以在數小時后讓患者恢復正?；顒?。PMDA的批準是基于共包含65位患者的三項臨床試驗結果，臨床試驗結果表明，該療法對于角膜內皮細胞密度、中央角膜厚度和最佳矯正視力等方面都有顯著改善。該療法的獲批對于日本數百萬患者、對于再生醫學和Aurion Biotech公司都具有重要里程碑意義。

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07  同種異體心肌細胞療法治療DMD獲最新突破，有效遏止患者上肢衰退進程

在2023年肌營養不良協會臨床與科學會議上，Capricor公司報告了其同種異體細胞療法CAP-1002用于治療杜氏肌營養不良癥（DMD）的最新結果。DMD是一種罕見的X染色體隱性遺傳疾病，由于體內編碼抗肌萎縮蛋白（Dystrophin）的基因發生變異，導致抗肌萎縮蛋白的缺失或功能缺陷，進而引發一系列的肌肉疾病。CAP-1002由心臟來源細胞組成，通過改善DMD患者肌肉瘢痕或纖維化以及心臟功能，減緩了DMD的上肢功能下降。在HOPE-2和OLE的數據表明，CAP-1002耐受性良好，在治療期間沒有出現嚴重的不良事件。Capricor公司正在進行更多的研究以證明CAP-1002的有效性。

目前DMD的治療選擇非常有限，主要治療手段為基因療法與核酸藥物，包括Sarepta、羅氏、輝瑞等公司研發的基因療法和反義寡核苷酸（ASO）療法。盡管這些治療手段已經在臨床試驗中得到了很好的療效，但基因療法仍存在一些未解決的問題，如是否可以進行再次給藥、是否會引起副作用以及是否適用于所有的DMD患者。而細胞療法作為另一種治療手段，通過細胞的注輸為患者提供治療益處。因此，基因療法與細胞療法的結合使用，可作為單獨給藥，成為基因治療失敗的患者的又一選擇，又或者是作為補充療法顯著改善患者的狀況。

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08  Vertex新一代干細胞療法治療糖尿病步入臨床，且與CRISPR Therapeutics達成合作

近期，Vertex Pharmaceuticals宣布獲得FDA授權啟動其研究中的療法VX-264的臨床試驗，該療法是針對Ⅰ型糖尿病的一種治療方法，是由干細胞分化產生的胰島細胞療法和獨特的免疫保護醫療器械組合而成。該療法的潛力在于能夠功能性治愈Ⅰ型糖尿病，而且不需要使用免疫抑制劑。此前Vertex開發的類似療法VX-880在一位患者中表現出“史無前例”的結果，但需要患者長期服用免疫抑制劑進行治療。VX-264旨在通過保護移植細胞免受免疫排斥并釋放胰島素來克服這一限制。Vertex計劃在未來幾個月內在Ⅰ型糖尿病患者中啟動1/2期臨床試驗。此外，Vertex近日還與CRISPR Therapeutics達成協議，以加速針對Ⅰ型糖尿病的低免疫細胞療法的開發。該合作將利用CRISPR基因編輯技術，開發逃避人體免疫系統攻擊的胰島細胞療法，幫助患者獲得更有效的治療。根據協議，CRISPR Therapeutics將獲得1億美元的預付款，并且有資格獲得高達2.3億美元的額外研發里程碑付款。這些合作將加速糖尿病治療的創新，幫助患者獲得更好的治療。

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09  Evotec與BMS繼續執手擴大iPSC合作 開拓神經退行性疾病領域

百時美施貴寶（BMS）與德國合作伙伴Evotec于3月28日宣布再次延長8年的戰略合作，旨在發現和開發神經退行性疾病的治療方法。根據協議，BMS將向Evotec支付5000萬美元的預付款，并根據許可和業績里程碑支付具體金額，以及產品銷售額中低至兩位數百分比的分級版稅。這項長期合作的核心是Evotec的誘導多能干細胞（iPSC）平臺，該平臺利用患者來源的細胞進行藥物篩選，并結合其他獨特技術平臺，來定義疾病特征，確定突變及其潛在影響與分子途徑之間的關系。Evotec完全驗證的iPSC細胞系可作為強大的人類轉化模型，也可用于識別靶點和潛在的治療化合物。此外，Evotec還將其iPSC平臺用于其他多種疾病的研究，如年齡相關性黃斑變性、常染色體顯性多囊腎病、糖尿病腎病和慢性腎病。

此次合作的延長表明BMS對Evotec的技術和專業知識的信任，并進一步證明了iPSC技術在藥物研發領域的潛力。該合作將繼續加強雙方在神經退行性疾病領域的地位優勢，并為病患提供更多治療選擇。

 

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研究進展

01 Cell | 揭秘干細胞是如何形成人類大腦的

2023年3月16日，來自美國斯坦福大學的研究團隊在《Cell》上發表了題為《Purification and characterization of human neural stem and progenitor cells 》的研究論文。研究團隊將高維流式細胞術與單細胞轉錄組學相結合，對10多種神經祖細胞亞群（NSPC）進行了純化和分析。這種新的技術組合在組織處理和分選策略上允許同時純化10個定義的NSPC亞群，包括放射狀膠質細胞（RG）、神經元前體、少突膠質細胞前體和星形膠質細胞譜系細胞，并可以證明這些NSPC亞群在體外和體內的功能特性。通過這項新技術研究團隊確定了一種在轉錄組上獨特的雙能神經膠質祖細胞（GPC），這類細胞只產生星形膠質細胞和少突膠質細胞。小鼠大腦中的GPC細胞比人類大腦更稀疏，Daniel Dan Liu 認為這種特殊的細胞類型可能對靈長類動物大腦的特定適應很重要。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.017

02 Cell子刊 | 鄧宏魁團隊建立更快速高效的人體細胞化學重編程體系

2023年3月20日，來自北京大學的鄧宏魁研究團隊在《Cell Stem Cell》上發表了題為《Highly efficient and rapid generation of human pluripotent stem cells by chemical reprogramming》的研究論文。鄧宏魁研究團隊建立了一套更加快速、高效和穩定的人體細胞化學重編程方法。研究團隊表示篩選到的新的化學小分子組合可以大幅加快重編程進程，誘導周期由原來的50天縮短到30天以內，最短16天即可完成誘導。同時，誘導效率大幅提升，最高可達31%。這套新的化學重編程體系在不同遺傳背景、不同年齡的17名個體來源的體細胞上進行了測試，均可實現高效誘導。這項研究成果加速了人CiPS細胞在細胞治療、藥物篩選和疾病模型等方面廣泛應用的步伐 。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.02.008