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      原料藥
      醫藥中間體
      項目轉讓
       
       抗急性白血病新藥Clofarabine

      2004年12月,FDA以快速審批程序批準了一種核苷嘌呤類抗代謝藥Clofarabine(Clolar; Genzyme公司生產),用于治療兒童復發性或頑固性急性淋巴細胞白血病。這是在近十年里首個批準用于治療兒童白血病的新藥,也是唯一一個在成人應用之前批準用于兒童的新藥。白血病,尤其是急性淋巴細胞白血?。ˋLL)是兒童和青少年當中最常見的惡性腫瘤。經現有藥物治療不能達到或維持完全緩解的ALL患兒預后很差,因此迫切需要新的治療藥物和治療方法。 Clofarabine,商品名為Clolar,是第二代嘌呤核苷類衍生物。由美國阿拉巴馬州伯明翰市南方研究所研制,并授權英國Bioenvision公司和美國Ilex Oncology公共同開發。該藥是一種新型的抗癌制劑,對多種實體瘤均有作用,對急性白血病尤其有效。 分子式:C10H11ClFN5O3
      CA號:123318-82-1

      藥理作用 Clofarabine 對不同的細胞株和腫瘤模型都表現出了很強的抗癌活性。早期的研究表明,本品的濃度在微摩爾以下就能有效地抑制人體CNS腫瘤、肺癌、腎癌、白血病細胞和黑色素瘤細胞系的增殖,體內和體外實驗表明,clofarabine 對白血病細胞有細胞凋亡作用,此作用是通過下調BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用實現的。其對人白血病細胞K-562的抑制作用比克拉屈濱和氟達屈濱更強,IC50為5nmol/L,而克拉屈濱的IC50是16nmol/L,氟達屈濱為460nmol/L。

      臨床前和合并用藥實驗表明,clofarabine和其它脫氧核苷酸類似物以及其他類型的抗癌藥物如依托泊苷(etoposide)一樣,能提高正?;虍惓5娜梭w淋巴細胞中脫氧胞苷激酶的活性,因此能增加抗癌療效。

      在用異體移植的人結腸癌細胞株系進行的體內和體外研究中,clofarabine對腫瘤細胞系HCT116,HT-29,DLD-1和WiDr增殖的抑制作用比克拉屈濱和氟達屈濱更強,平均㏒IC50值分別是0.26,0.35和19umol/L。clofarabine口服給藥比靜脈注射給藥更好,而且clofarabine的療效隨給藥頻率的增加而增加,在口服劑量為100mg/(kg·d)時,clofarabine就能完全抑制人體結腸腫瘤的肝轉移。

      給異體移植了人結腸腫瘤HT-9或人前列腺腫瘤PG3的胸腺機能缺乏的裸鼠連續9天單用clofarabine(2.5,5和10mg/kg,tid,ip)或與依立替康(irinotecan,CPT-11)或紫杉醇聯合使用,結果表明,3個劑量的clofarabine對PG3均有療效,而聯合用藥的療效比單獨用藥好,可以明顯降低用藥的劑量,當clofarabine和紫杉醇的用量分別為2.5和1.25mg/kg時,就能明顯延遲腫瘤細胞的生長,且毒性沒有增加。

      藥動學 clofarabine被細胞中的脫氧胞苷激酶代謝為單、雙和三磷酸鹽的形式,在人類CLL細胞中,其單磷酸和三磷酸形式占大多數,具有活性的三磷酸代謝物達峰值時間為2小時,坪值在2~4小時。

      用成年雄性SD大鼠進行的動物體內藥代動力學研究表明,用藥劑量與其消除速率有關,靜脈注射10mg/kg的clofarabine后,藥物的清除速度為2.1L/(h·kg);而靜脈注射25mg/kg后,清除速度降為1.5 L/(h·kg),這可能是由于代謝飽和之故,藥物在兩種劑量下的t1/2分別是1.35和1.84h,分布容積分別為3.6L/kg(10mg)和3.2L/kg(25mg)。本品口服生物利用度在50%左右。

      Clofarabine在鼠的離體肝組織中的消除速率較慢,首過代謝與克拉屈濱相似,大約為50%。本品從膽汁中以原形排泄的量小于劑量的1%。

      臨床研究 在一項臨床研究中,有25位進行性白血病患兒,其中急性淋巴細胞白血病(ALL)17例和急性骨髓性白血病(AML)8例,接受了本品的治療。病人每天靜脈注射使用clofarabine,劑量為11.25~70mg/m2,1小時內滴完,一個療程5天,根據病人的反應情況,每2~6周重復一個療程。用藥后的有效率為32%,5位患兒有所好轉,3位部分好轉,另有4位患兒的白血病細胞數量降低到足以允許進行骨髓移植的水平。實驗的最大耐受劑量為52mg/(m2·d),劑量限制性毒性是在70mg/(m2·d)劑量下出現可逆的肝毒性和皮膚疹。最常見的毒副作用是可逆的肝功能異常、惡心、嘔吐、腹瀉、黏膜炎、皮疹和肌痛等。

      在另一項多中心、開標記的臨床實驗中,研究者以52mg/(m2·d)的劑量給ALL和AML患者靜脈使用Clofarabine,每天1次,2小時內滴完,5天一個療程,2~6周重復一次,結果有19位可評估的受試者,其中一位在用藥后病情好轉,5位部分好轉,有效率為32%,另有5位患者的白血病細胞數量降低達到了允許進行骨髓移植的水平。與藥物相關的毒性包括發熱、中性白細胞減少、皮疹、惡心嘔吐及短暫性的肝轉氨酶含量升高。

      經多項臨床研究表明,Clofarabine對兒童急性淋巴細胞白血病和急性骨髓性白血病確有較好的療效,可用于頑固性和復發性的ALL和AML,且耐受性良好。

      適應癥 FDA批準的clofarabine的適應癥為1-21歲復發性或頑固性急性淋巴細胞白血病,至少經過兩個方案化療而效果不理想者。

      Clofarabine的優勢及特點:
      (1)結合了氟達拉濱(Fludarabine)和克拉屈濱(Cladribine)的優點,既抑制DNA聚合酶,又抑制核糖核酸還原酶;
      (2)是目前唯一可以特異性用于兒童白血病的藥物;
      (3)治療白血病有效率高。兩次常規化療無應答的患者, 對該藥的總反應率為31%;
      (4)病人耐受性好,無不可預知的不良反應;
      (5)具有潛在廣譜抗腫瘤特性。

      Clofarabine 除了給患有ALL的兒童提供了一種很有價值的治療方法外,對AML的治療也具有實在的功效。在Ⅰ期試驗中,16個患有AML的成人中有1個達到了完全緩解,8個患有AML的兒童中有1個達到了完全緩解。而更令人振奮的是在由患有AML成人參加的Ⅱ期試驗。一個有31名患有復發性AML成人參加的試驗中,8名初次緩解12個月或更長時間但復發的患者,經過clofarabine治療后有6名獲得了完全緩解;初次緩解12個月以內再次復發的11名患者,經過clofarabine治療后有2名獲得完全緩解;12名2次或多次復發的患者有5名獲得完全緩解。另一項試驗中,27名年齡60-79歲的新診斷AML,但不適合常規方案治療的患者接受clofarabine治療,有16名獲得完全緩解,而其僅在3個患者身上表現出了3級毒性。在假定clofarabine 能調整阿糖胞嘧啶三磷酸鹽在細胞內的蓄積,而且兩者還沒有重疊毒性的基礎上,Faderl和他的同事在Ⅱ期成人試驗中把clofarabine和阿糖胞嘧啶聯合使用,并發現其對髓性白血病有很好的療效和耐受性。由于clofarabine 能抑制DNA損傷的修復,因此正進行試驗來測試clofarabine與DNA損傷劑聯合使用的效果,例如拓撲異構酶Ⅱ抑制劑和烷化劑??傊?,這些初步的研究結果促使對clofarabine 進行更進一步的研究以詳細考察其在治療急性白血病上的作用。

      盡管兒童白血病的治愈率比較高,但是專門用于兒童的抗白血病藥物還沒有。成人用藥用于兒童會帶來很大的副作用、嚴重影響兒童的生活質量。Clofarabine作為第一個專門用于兒童白血病的藥物,具有重大的意義。并且已經在美國獲準快速審批。也證明了其潛在的臨床價值。我國每年新增白血病患者4萬人,其中一半是兒童。Clofarabine 的開發成功,不但能為廣大患兒減少痛苦,也會給企業帶來可觀的經濟效益。

      濟南科匯醫藥科技有限公司已完成Clofarabine的合成工藝研究,正進行臨床前其他各項研究工作。


       

       
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